Autores de la publicación Dres. López Escámez, Batuecas, Bisdorff.

Resumen
La enfermedad de Ménière (DM) representa un grupo heterogéneo de trastornos relativamente raros con tres síntomas principales: vértigo episódico, tinnitus y pérdida auditiva neurosensorial que involucra frecuencias de 125 a 2.000 Hz. La mayoría de los casos se consideran esporádicos, y aunque se ha reconocido el componente familiar en las poblaciones europeas y coreanas, la búsqueda de genes MD familiares ha sido esquiva hasta los últimos años.
El fenotipado detallado y los análisis de conglomerados han encontrado varios predictores clínicos para diferentes subgrupos de pacientes, que pueden indicar diferentes mecanismos, incluidos factores genéticos e inmunes.
Los genes asociados con MD familiar son COCH, FAM136A, DTNA, PRKCB, SEMA3D y DPT.

Al menos dos mecanismos están involucrados en MD:
(a) una respuesta inmune proinflamatoria mediada por interleucina-1 beta (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e IL-6, y
(b) una reacción nuclear inflamatoria mediada por factor-kappa B (NF-κB) en los portadores de la variante de nucleótido único rs4947296.

Es concebible que los antígenos microbianos provoquen inflamación con liberación de citoquinas proinflamatorias en diferentes sitios dentro de la cóclea, como el saco endolinfático, la estría vascular o el ligamento en espiral, lo que conduce a un desequilibrio de líquidos con una acumulación de endolinfa.
La integración computacional de los datos clínicos y «ómicos» finalmente transformaría el concepto del manejo de la MD, el de «una pastilla se adapta a todos», y se pasaría a una estratificación precisa del paciente y a un enfoque personalizado.

Este artículo presenta una propuesta de un algoritmo para el diagnóstico genético de MD. Este enfoque facilitará la identificación de nuevos objetivos moleculares para el tratamiento individualizado, incluidos los inmunosupresores y la terapia génica, en un futuro cercano.

Introducción
La biomedicina computacional que integra los datos clínicos y «ómicos» está conduciendo a tratamientos moleculares, individualizados y orientados al paciente, reemplazando el enfoque tradicional basado en síntomas clínicos y algunos marcadores de laboratorio o imágenes.
La enfermedad de Ménière (MD) es un conjunto de trastornos raros del oído interno definidos por un fenotipo central: (a) episodios de vértigo asociados con síntomas cocleares ipsilaterales, como tinnitus o plenitud auditiva, y (b) pérdida auditiva neurosensorial (SNHL), que inicialmente fluctúa e involucra frecuencias bajas y medias. Sin embargo, la condición exhibe una gran heterogeneidad clínica y grandes diferencias en la respuesta a la terapia. El trastorno se explica comúnmente por la acumulación de endolinfa con aumento de la presión en el conducto coclear (hidrops endolinfático [EH]), que daña el órgano de Corti, el órgano auditivo; esta sobrepresión
conduce a la ruptura de las membranas del oído interno, lo que resulta en una pérdida de potencial endococlear en los seres humanos. El daño involucra la escala media de la cóclea y los órganos vestibulares, sáculo y utrículo, y finalmente los canales semicirculares. Sin embargo, la heterogeneidad clínica de MD nace en la propia fisiopatología, y el hidrops no puede explicar los episodios de vértigo. Algunos pacientes con hidrops demostrado no desarrollan todos los síntomas de MD, mientras que en algunos pacientes con MD definitivo no se puede demostrar hidrops. Por esta razón, el hidrops se considera un marcador de algún proceso patológico
subyacente relacionado con la MD, como un trastorno de la homeostasis del líquido endolinfático.
La exposición repetida de las células ciliadas a los niveles tóxicos de una perilinfa enriquecida en K +, la sobrepresión en sí misma y la ruptura súbita de las membranas distendidas explican el daño vestibular y auditivo a largo plazo en MD.

El tratamiento de MD se basa en la práctica clínica empírica. Existen algunas pruebas de que las terapias reducen el número de ataques, incluidos los esteroides trans-timpánicos, pero hasta ahora ninguno ha podido prevenir el daño progresivo del oído interno.
La prevalencia de MD es variable, y varía de 3.5 por 100.000 habitantes en Japón a 513 por 100.000 en Finlandia. La afección muestra diferencias en su prevalencia según el origen étnico, se observa con mayor frecuencia en oblaciones europeas que en las asiáticas o estadounidenses, y rara vez se encuentra en poblaciones ubsaharianas, lo que sugiere una contribución genética mediada por etnias. Estas diferencias en la prevalencia ambién podrían explicarse por las diferencias en la disponibilidad de la atención de la salud, pero el hallazgo de
la agregación familiar y las familias múltiples en las poblaciones europeas y coreanas apoya el origen genético en MD.
Además, el fenotipado profundo y los análisis de conglomerados han encontrado pocos predictores clínicos para varios subgrupos de pacientes con MD, que pueden indicar diferentes mecanismos de enfermedad, incluidos factores genéticos y autoinmunes.
Describimos las pruebas que respaldan la posibilidad de que el MD es un trastorno heterogéneo con varias variantes clínicas, como el DM familiar, autoinmune y auto-inflamatorio. Mostramos los datos preliminares que respaldan la contribución genética al MD y presentamos una propuesta de algoritmo para el diagnóstico genético del MD. Este enfoque facilitará la identificación de nuevos objetivos moleculares para un tratamiento individualizado.

Diagnóstico de la enfermedad de Ménière
Los criterios de diagnóstico para MD fueron revisados en 2015 por un consenso conjunto acordado por cinco sociedades científicas internacionales: la Sociedad Barany, la Sociedad Coreana de Equilibrio, la Sociedad Japonesa para la Investigación de Equilibrio, la Academia Europea de Otología y Neurología y el Comité de Equilibrio de la Academia Estadounidense de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello. Se aceptaron dos categorías diagnósticas: MD definitiva y MD probable (Tabla 1). Estos criterios se basan en síntomas clínicos y no consideran diferentes subgrupos de pacientes, marcadores de laboratorio (excepto audiogramas de tono
puro) o datos de imágenes. Aunque el objetivo de la revisión de los criterios de diagnóstico es obtener precisión en el diagnóstico mejorando el fenotipado, no se disponía de datos «ómicos» en 2015 y la estratificación de los pacientes se limitó a la afectación bilateral y al MD familiar. La medicina personalizada combinará el perfil auditivo y la resonancia magnética de alta resolución para mejorar la caracterización del fenotipo MD y, junto con los conjuntos de datos genómicos, abrirá la puerta a estrategias terapéuticas específicas.

Criterios diagnósticos para enfermedad de Ménière, definitiva o probable:
Los estudios de investigación clínica incluirían solo pacientes con Ménière definitivo. Debe ser considerado Ménière probable cuando no tengamos un test de confianza que nos confirme la relación en el tiempo entre el episodio de vértigo y la pérdida de audición.
Ménière definitivo:
A. Dos o más episodios espontáneos de vértigo, con una duración cada uno de ellos de entre 20 minutos a 12 horas.
B. Pérdida de audición neurosensorial en un oído, de baja a media frecuencia, documentada mediante audiometría, que define el oído afectado, al menos en una ocasión, antes, durante o después de uno de los episodios de vértigo.
C. Síntomas auditivos fluctuantes (audición, tinnitus o plenitud) en el oído afectado.
D. No tener otro diagnóstico vestibular que pudiera justificar lo anterior.
Ménière probable:
A. Dos o más episodios de vértigo o mareo, con una duración de entre 20 minutos a 24 horas.
B. Síntomas auditivos fluctuantes (audición, tinnitus o plenitud) en el oído afectado.
C. No tener otro diagnostico vestibular que pudiera justificar lo anterior.)

Pasando de las variables clínicas hacia la enfermedad de Ménière personalizada La heterogeneidad molecular y clínica entre los pacientes es muy común en los trastornos inflamatorios multifactoriales. La respuesta inmune a la misma exposición antigénica o a los tratamientos inmunitarios comúnmente muestra amplias variaciones interindividuales.
La transición de los tratamientos personalizados basados en síntomas a los basados en datos moleculares primero requiere un conocimiento profundo de la epidemiología genética de la MD.
Por lo tanto, se requieren análisis a gran escala de los conjuntos de datos genómicos y moleculares de individuos que experimentan condiciones de enfermedad definidas, para identificar biomarcadores fiables específicos de pacientes que relacionan genotipos y perfiles de expresión génica de células individuales con endofenotipos.
El MD podría involucrar un oído (unilateral) o ambos oídos (MD bilateral). Existe poca evidencia clínica que respalde la posibilidad de que tengan mecanismos diferentes. En pacientes con DM unilateral, la pérdida de audición generalmente involucra frecuencias bajas y medias más que altas frecuencias, incluso en pacientes con un seguimiento prolongado (> 20 años); por otro lado, los pacientes con MD bilateral tienen una participación de todas las frecuencias en el audiograma. Por lo tanto, el daño coclear se limitará al giro apical y medio en individuos con MD limitado a un solo oído, pero afectará a toda la cóclea en pacientes con afectación bilateral. Sin embargo, el principal hallazgo de la investigación clínica en el MD ha sido la identificación de diferentes subgrupos clínicos de pacientes con factores etiológicos potencialmente diferentes.

El Consorcio de la Enfermedad de Ménière (una iniciativa multicéntrica europea para recopilar datos clínicos y biológicos) ha identificado cinco variantes clínicas entre pacientes con MD (Tabla 2). Por lo tanto, los análisis de conglomerados jerárquicos que usan pocas variables categóricas como predictores pueden identificar subgrupos de pacientes en la práctica clínica. Inicialmente, fueron investigados 398 pacientes con MD bilateral ya que mostraron una menor variación en el fenotipo según el perfil de la audición. El grupo o MD tipo 1, que incluía el 46% de los pacientes, se definió por pérdida de audición neurosensorial, SNHL, comenzando en un oído e
involucrando el segundo oído en los siguientes meses o años, pero sin migraña y comorbilidades autoinmunes. El grupo 2, el 17% de los pacientes, se caracterizó por la aparición simultánea de pérdida auditiva en ambos oídos sin migraña o autoinmunidad. MD tipo 3 (13% de los pacientes) se agruparon en familias con MD, y el grupo 4 (12% de los pacientes) se asoció con migraña en todos los casos. El MD tipo 5 representa el 11% de los pacientes con MD y enfermedad autoinmune adicional.

Subgrupos clínicos de pacientes con enfermedad de Ménière unilateral y bilateral.
Ménière unilateral:
Tipo 1. Ménière esporádico. (Si se observara migraña concurrente, enfermedad autoinmune, o
Ménière familiar el paciente no estaría en este subgrupo.)
Tipo 2. Ménière retrasado o diferido. (Si la pérdida de audición precede a las crisis de vértigos
en meses o años)
Tipo 3. Ménière familiar (al menos dos pacientes en primer y segundo grado)
Tipo 4. Ménière esporádico con migraña (no se exige que concurran en el tiempo)
Tipo 5. Ménière esporádico más una enfermedad autoinmune.
Ménière bilateral:
Tipo 1. La pérdida de audición unilateral se convierte en bilateral.
Tipo 2. Esporádico con pérdida de audición simultanea (generalmente simétrica)
Tipo 3. Ménière familiar (la mayoría de las familias tienen pérdida de audición bilateral, pero
pueden coexistir en la misma familia casos unilaterales y bilaterales.
Tipo 4. Ménière esporádico con migraña.
Tipo 5. Ménière esporádico con otra enfermedad autoinmune.)

En un estudio posterior, Frejo et al. analizaron datos clínicos de 1.073 pacientes con MD
unilateral con al menos 5 años de seguimiento desde el inicio de la enfermedad. Es de destacar
que algunos de los predictores descritos en pacientes con MD bilateral también se confirmaron
en pacientes con afectación unilateral. En la DM unilateral, el grupo 1 fue la variante clínica
observada con mayor frecuencia (53%) e incluyó pacientes sin antecedentes familiares de MD,
migraña o comorbilidad autoinmune; El MD tipo 2 se denominó MD diferida y fue una afección
rara (8%) caracterizada por pérdida de audición neurosensorial SNHL que era anterior a los
episodios de vértigo; el MD familiar o el tipo 3 (13%) incluyeron todos los casos familiares de
MD, aunque algunos pacientes en estas familias pueden mostrar pérdida de audición
neurosensorial, SNHL, unilateral; MD tipo 4 (15%) se asoció con migraña con o sin aura; y MD
tipo 5 (11%) se definió por un trastorno autoinmune concurrente.

Sin embargo, el análisis de conglomerados utilizando los datos agregados de los pacientes unilaterales y bilaterales no fue capaz de reproducir los mismos grupos. Esto probablemente se deba a un aumento de la heterogeneidad que apunta a que el MD unilateral y bilateral son trastornos diferentes.
Evidencia de una contribución genética a la enfermedad de Ménière Varias líneas de evidencia epidemiológica respaldan una contribución genética en MD, incluyendo (a) la mayor prevalencia observada en la población europea sobre otras etnias y (b) una fuerte agregación familiar encontrada en europeos y surcoreanos que varía de 6% a 10% de los casos con una alta relación de riesgo de recurrencia entre hermanos (λs = 24-45).
Los genes que se han relacionado con el inicio y la progresión de la MD pueden clasificarse en
cuatro categorías principales:
(a) canales de superficie celular,
(b) proteínas de la matriz extracelular,
(c) inmuno-asociadas, y
(d) proliferación y supervivencia celular genes.

Un pequeño estudio de control sugirió una asociación con los genes HLA de clase II en diferentes poblaciones, pero estos hallazgos no se replicaron más. Sin embargo, dos genes de la respuesta inmune se han asociado con la progresión de la pérdida de audición en MD en cohortes más grandes: MICA y TLR10. Por lo tanto, los portadores de la variante alélica MICA * A.4 mostraron una progresión de pérdida de audición más lenta, pero la importancia de este hallazgo permanece desconocida.
En un estudio separado, la variante común rs11096955 en el gen TLR10 también influyó en la progresión de la HNS en pacientes con MD30 bilateral. El gen MIF, que codifica el factor inhibidor de la migración de macrófagos, es una citocina multifuncional que media en la producción de citoquinas proinflamatorias y mejora la euroinflamación mediada por autoinmunidad. Además, el MIF parece aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y puede tener un papel en la activación de los macrófagos en MD. En conjunto, estos hallazgos respaldan el papel de la respuesta inmune innata en pacientes con MD.

Más recientemente, Li et al. utilizaron un método basado en la red molecular utilizando un trabajo aleatorio con algoritmo de reinicio para predecir genes potencialmente implicados en MD. Se priorizaron un total de 43 genes, y 11 de ellos fueron genes implicados en procesos biológicos asociados a la inmunidad, como CD4, IL6, IL-1R1 y TLR2. Un estudio de asociación del genoma utilizando una matriz de genotipado de alta densidad que contiene 196,524 variantes de un solo nucleótido identificó dos variantes alélicas comunes en el gen NFKB1 (rs3774937 y
rs4648011) que parecen modificar la progresión de la audición en pacientes con MD. El factor nuclear kappa B (NF-κB) es un complejo de factores de transcripción que regulan la respuesta inflamatoria, y su activación por los receptores de citoquinas en las células linfoides parece exacerbar la respuesta inflamatoria en MD.

La evidencia adicional para una contribución genética también es apoyada por los estudios de secuenciación del exoma llevados a cabo en cuatro familias con MD y antecedentes autoinmunes. Estas familias raras mostraron un patrón de herencia autosómico dominante y segregaron variantes raras con posibles efectos patogénicos en los genes FAM136A, DTNA, PRKCB y DPT. Aunque estos genes para DM familiar deben confirmarse en casos esporádicos y se necesitan más familias con MD para aceptarlos como genes causales en la MD, estos hallazgos
apuntan a una heterogeneidad genética en casos familiares.
La heterogeneidad alélica se ha encontrado en familias coreanas con mutaciones en el gen COCH (DFNA9) también. Entonces, de acuerdo con la ubicación de la mutación en el gen, se han descrito fenotipos vestibulares distintos; estos varían desde una pérdida vestibular bilateral progresiva sin vértigo episódico (variante p.G38D) hasta un fenotipo similar a MD con episodios graves de vértigo (variante p.C162Y) .

Evidencia de una variante autoinmune de la enfermedad de Ménière
Diferentes estudios han estimado que un tercio de los pacientes con casos de MD pueden tener una disfunción inmune, pero no se han establecido los mecanismos involucrados. Se han propuesto varias hipótesis para explicar el desarrollo de respuestas autoinmunes en el oído interno:
(a) una reacción cruzada debida a epítopos compartidos entre proteínas del oído interno y
proteínas microbianas, tales como cochlina;
(b) daño colateral, ya que los niveles persistentes de citocinas y quimiocinas pueden provocar
reacciones inmunológicas retardadas, lo que posiblemente explica el curso recurrente /
remitente de la MD;
(c) auto intolerancia a los antígenos del oído interno; y
(d) factores inmunogenéticos que conducen a una respuesta inflamatoria persistente.

Se ha inducido experimentalmente el hidrops endolinfático, EH, con una inyección de antígenos o anticuerpos monoclonales en modelos murinos. Varias proteínas del oído interno con pesos moleculares de 28, 42, 58 y 68 kDa podrían ser los componentes principales que inducen DM autoinmune en el modelo de cobaya. Además, se han encontrado anticuerpos contra el colágeno tipo II en el suero de pacientes con MD.
Riente et al. observó la presencia de autoanticuerpos contra los antígenos del oído interno en el suero de pacientes con MD, pero los autores no pudieron determinar si la presencia de los anticuerpos ocurre antes del inicio de los síntomas de MD o si es el resultado de la inflamación del oído interno y destrucción de tejido.
El inductor débil de apoptosis (TWEAK) citoquina del factor de necrosis tumoral (TNF), un miembro de la superfamilia TNF y la vía TWEAK / Fn14 está implicado en varias enfermedades autoinmunes, que incluyen esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, o colitis ulcerosa. Sin embargo, esta vía solo ha comenzado a investigarse en MD. No obstante, la variante alélica rs4947296 se asocia con MD bilateral en la población española y se ha encontrado en el 18% de los pacientes con un trastorno autoinmune comórbido. Esta región en el cromosoma 6 es un locus de rasgo cuantitativo trans-expresión y regula la expresión de múltiples genes en la vía TWEAK / Fn14 en células mononucleares periféricas, dando lugar a una respuesta inflamatoria mediada por NF-κB en MD.
Evidencia de una variante auto-inflamatoria de la enfermedad de Ménière Los trastornos auto-inflamatorios incluyen un espectro de desórdenes genéticos raros con un fondo inflamatorio inmune innato. Esta afección generalmente se caracteriza por niveles elevados de la citoquina proinflamatoria interleuquina-1 beta (IL-1β) y la ausencia de autoanticuerpos en los sueros de los pacientes. Este espectro varía desde la fiebre mediterránea
familiar, la primera enfermedad auto-inflamatoria monogénica descrita, asociada a mutaciones en el gen MEFV48,49, o síndromes de fiebre periódicos asociados a la criopirina, causados por mutaciones en el gen NLRP350, a enfermedades auto-inflamatorias poligénicas complejas como la enfermedad de Still del adulto, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa o la sarcoidosis.
Se han demostrado varios mecanismos en enfermedades auto-inflamatorias, que incluyen:
(a) autoinflamación mediada por IL-1β que puede implicar al inflamasoma NLRP3 y sus respuestas al bloqueo de IL-1β51,
(b) autoinflamación mediada por IL-18 con mutaciones en el gen NLRC4 y el síndrome de activación de macrófagos52, y
(c) haploinsuficiencia A20 con mutaciones en el gen TNFAIP3 asociadas con un aumento de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1β, TNFα, IL-6, IL-18 e IL- 17 y la inflamación mediada por NF-κB53.

Aunque la evidencia para respaldar un proceso auto-inflamatorio aún es limitada en la MD, un estudio de casos y controles ha demostrado que las citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL1RA, TNFα e IL-6 estaban elevadas en el 21% de las MD pacientes en el sobrenadante de células mononucleares de sangre periférica derivadas de pacientes. Dado que estos pacientes no mostraron ninguna enfermedad autoinmune comórbida, podrían considerarse dentro del espectro de trastornos auto-inflamatorios. Además, los extractos de moldes de Aspergillus y Penicillium desencadenaron una liberación de TNFα en estos pacientes con niveles basales
elevados, lo que no se observó en los experimentos de control, lo que sugiere que estos moldes
pueden contribuir a la exacerbación de la inflamación mediada innata en MD.

Diagnóstico genético de la enfermedad de Ménière
La Figura 1 presenta una propuesta para un algoritmo para el diagnóstico genético de MD. Inicialmente, todas las personas con un fenotipo MD deben someterse a la prueba de rs4947296 para evaluar si tienen una respuesta inflamatoria mediada por NF-κB que sea potencialmente tratable. Si un paciente determinado no tiene el genotipo de riesgo, pero presenta una historia familiar de MD o la aparición de la enfermedad ocurrió antes de los 30 años, se recomienda realizar la secuenciación del exoma. Aunque existen pocos conjuntos de datos exome de pacientes con MD, inicialmente se espera que el diagnóstico genético sea posible en 20 a 30% de los casos. Esta tasa de diagnóstico probablemente mejorará con la secuenciación del genoma completo, como ha ocurrido con la pérdida de audición SNHL.
Sin embargo, si no existe un historial familiar o si la aparición de la enfermedad ocurre a partir de los 30 años, consideramos que el rendimiento del exoma o la secuenciación del genoma es muy bajo. Varias iniciativas como Genome England (www.genomicsengland.co.uk) o Ménière’s Disease Consortium han diseñado y probado diferentes paneles de genes para DM familiares y esporádicos, y el algoritmo para el diagnóstico genético de MD incluirá algunos de estos genes en el futuro cercano.

Conclusiones

1. La DM debe considerarse un conjunto de diferentes trastornos raros con un fenotipo central: vértigo episódico, pérdida de audición HNS y tinnitus.
2. El Ménière autosómico dominante y el de agrupamiento familiar muestran una heterogeneidad genética que involucra varios genes como COCH, DTNA, FAM136A, PRKCB, SEMA3D y DPT, pero el valor diagnóstico de las pruebas genéticas en pacientes con MD esporádico aún no se ha establecido.
3. Un tratamiento personalizado debería considerar la investigación de citoquinas proinflamatorias y rs4947296 como marcadores de inflamación mediada por NF-κB.
4. El diagnóstico genético de MD allanará el camino para la medicina personalizada en los trastornos vestibulares.