by Helen Carter – September 9, 2024
El investigador líder mundial en la enfermedad de Ménière, el profesor José Antonio López-Escámez, se trasladó de España a la Universidad de Sydney para establecer el Laboratorio de Neurociencia de Ménière en el Instituto Kolling de Sydney. Habla sobre la genética de la enfermedad, los ensayos de terapia génica planificados y el establecimiento de una base de datos global, junto con consejos sobre el tratamiento de la enfermedad de Ménière.
Mientras realizaba rondas hospitalarias en España, el cirujano otorrinolaringólogo y neurocientífico, el profesor José Antonio López-Escámez, se dio cuenta de que la enfermedad de Ménière era casi una afección desconocida. Fue entonces cuando decidió dedicar su carrera al estudio de la enfermedad, trabajando para descubrir sus causas y dar a los pacientes opciones viables de alivio e incluso cura.
«Cuando empecé a ejercer, la mayoría de mis pacientes tenían vértigo posicional paroxístico benigno y muchos tenían una enfermedad de Ménière grave con pérdida auditiva bilateral que comenzaba a los 30 años», recuerda. «Estos pacientes estaban en muy malas condiciones. Nadie sabía mucho sobre la etiología y nadie estaba muy interesado en ellos porque realmente no había ninguna investigación o tratamiento efectivo, por lo que eran ignorados.
«Empecé a ver a estos pacientes y a recopilar información clínica. Identificamos diferentes subgrupos clínicos, incluidos aquellos con antecedentes familiares de la afección. Uno de los principales hallazgos fue observar los antecedentes de pérdida auditiva o vértigo en sus padres u otros familiares. Algunos tenían solo alguno de los síntomas, por ejemplo, solo pérdida de audición».
El profesor López-Escámez dice que las estimaciones de que alrededor del 10% tiene antecedentes familiares de la enfermedad son probablemente una subestimación. Estos datos provienen de Europa, y la enfermedad parece ser menos común en el este de Asia.
«Descubrimos que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Ménière tenían una herencia recesiva, y sus médicos no sabían que era una condición genética. Si le preguntas al paciente, te dirá que nadie en la familia tiene distrofia muscular. Muchos de estos pacientes tienen una enfermedad recesiva, es decir, tienen la enfermedad, pero sus padres solo son portadores de uno de los alelos y ambos padres están sanos», explica.
«Encontramos que el gen más común en casos familiares muestra un patrón de herencia recesivo compuesto, lo que significa que tienen un alelo mutado de la madre y un segundo del padre, y es necesario portar dos mutaciones diferentes para desarrollar la enfermedad. Esto es lo que encontramos para un gen llamado OTOG que codifica para la proteína otogelina. Estimamos que alrededor del 15% de la enfermedad familiar de Ménière es causada por mutaciones en el gen OTOG».
Cree que la terapia génica puede ser una opción para estos pacientes.
Modelos preclínicos con genes de Ménière humanos
El profesor López-Escámez realizó esta investigación en España más de una década antes de que la Universidad de Sídney recibiera financiación en 2023 para un laboratorio de Ménière y comenzara una búsqueda global de la persona adecuada para dirigirlo. Como líder en la genética de la enfermedad de Ménière y el tinnitus, era el candidato ideal.
Reclutó a un equipo de siete personas, que planea crecer a 12 para 2025, que está produciendo el primer modelo humanizado transgénico de Ménière que contiene las mismas mutaciones de la enfermedad compartidas por múltiples familias no relacionadas en España.
El profesor López-Escámez dice: «La Universidad de Sydney y el Instituto Kolling han construido un ecosistema para la investigación médica que ofrece grandes oportunidades para realizar investigación traslacional, particularmente en el área de la neurociencia, donde se están desarrollando proyectos increíbles en neurodesarrollo, neurodegeneración y dolor.
Tienen un compromiso genuino con la investigación orientada al paciente y esto facilita la atracción de estudiantes e investigadores internacionales. Este entorno de investigación multidisciplinario y multicultural es único en Sídney y estoy muy orgulloso de formar parte de él.
«Estudiaremos el modelo preclínico para observar si desarrollan pérdida auditiva, y estudiaremos su sistema vestibular, la marcha, y si desarrollan desequilibrio. Se trata de una nueva hipótesis según la cual los genes de la pérdida auditiva, pero diferentes mutaciones, pueden impulsar la enfermedad de Ménière.
«Sabemos que estos genes se expresan en el órgano de Corti. Codifican proteínas esenciales para unir los estereocilios de las células ciliadas a la membrana tectorial. El gen OTOG codifica una proteína que une la célula ciliada con la membrana tectorial. La hipótesis es que tenemos una proteína que no puede vincularse entre la célula ciliada y la membrana tectorial. Vamos a probar esta hipótesis en el modelo preclínico».
Otra parte de la hipótesis es que el daño estructural en las proteínas que unen los estereocilios podría hacer que estos pacientes sean sensibles al sonido, lo que puede desencadenar un desequilibrio cuando perciben un ruido.
El equipo investigará el efecto del ruido en la pérdida de audición y el desequilibrio en modelos preclínicos.
Base de datos de referencia
Otro proyecto es la construcción de una base de datos de referencia en un sitio web que contenga información genómica de los análisis de sangre de los pacientes, lo que podría permitir el diagnóstico genético en el futuro. La base de datos tiene como objetivo ayudar a investigadores, médicos y, en última instancia, a pacientes.
«La base de datos anónima de datos de la enfermedad de Ménière humana incluiría datos genómicos, epigenómicos y transcriptómicos», explica el profesor López-Escámez. «Será
como un portal de referencia para formar investigadores y una herramienta para los médicos.
«Las pruebas genéticas son un paso muy importante para obtener más conocimiento sobre las bases de muchas enfermedades. Mi idea es que cualquier médico pueda subir un archivo a la web y comparar los datos individuales de los pacientes con los datos de referencia anónimos que hemos generado. Será útil y accesible».
Está tratando de negociar acuerdos con otros investigadores de todo el mundo, especialmente de Corea del Sur, Europa y Estados Unidos, debido a la importancia de tener datos de diferentes etnias. La comparación de las variaciones genéticas y epigenéticas de la enfermedad de Ménière en diferentes países facilitará el diagnóstico genético.
Si su equipo puede demostrar que el modelo preclínico desarrolla síntomas vestibulares y pérdida de audición, el siguiente paso es realizar terapia génica en el modelo. En última instancia, los pacientes humanos en el registro ya habrían sido examinados y serían los primeros en la fila para la terapia génica en las personas, añade.
Las muestras de sangre de los pacientes se están recogiendo en dos hospitales, el Royal North Shore Hospital y el Royal Prince Alfred Hospital, y el plan es extenderse a otros centros de Australia y de todo el mundo. Se han identificado tres genes principales, pero hay muchos más por descubrir, dice.
Alergia, inflamación y migraña
Otras causas de la enfermedad de Ménière podrían ser un trastorno de la respuesta inmunitaria, añade. El equipo ha realizado análisis de sangre y ha observado que las proteínas llamadas citocinas están elevadas en la sangre de algunos pacientes. Encontró que la interleucina una beta, que está relacionada con la inflamación crónica, se elevó persistentemente a niveles anormales. Estos pacientes tienen inflamación crónica y la respuesta inmunitaria está sobreactivada. Ciertos tipos de pérdida auditiva también están relacionados con esta respuesta inmunitaria. Existen varios fármacos que podrían utilizarse en la distrofia muscular autoinflamatoria, pero no se han realizado ensayos clínicos.
La alergia es otro tipo de alteración inmunológica que encontraron que está relacionada.
«Estimamos que alrededor del 30% de los pacientes con enfermedad de Ménière tienen niveles altos de IgE, inmunoglobulina, relacionados con la alergia.
«Estos datos de España y China, y estudios independientes, han identificado una respuesta de tipo Th2 (inmune) con citocinas elevadas. La de Ménière es diferente en los distintos países. No es lo mismo en Europa que en Asia. Por ejemplo, los datos de Corea del Sur muestran que su Ménière está más relacionada con las alergias que la de Europa».
Este podría ser un factor ambiental que se puede modificar, añade.
«Para algunos pacientes, la alergia puede ser muy importante, y la regulación de la alergia podría ser importante para su enfermedad de Ménière. Para otros, la respuesta inmunitaria podría ser importante», dice.
«También hay una asociación de la enfermedad de Ménière con otros trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, la enfermedad tiroidea autoinmune e incluso la psoriasis».
Por último, la migraña es común en los pacientes de Ménière y los síntomas empeorarán si la migraña no se trata.
«Lo primero que hay que hacer si un paciente tiene migraña y Ménière es asegurarse de que está debidamente medicado y tratado para la migraña. Controlar la migraña, que también afecta al sistema vestibular y hace que una persona sea más sensible al movimiento y al viaje, y asegúrese de que los pacientes duerman bien, ya que esto se relaciona con los niveles de cortisol», dice.
«Los médicos deben tener en cuenta que estamos tratando pacientes, y esta enfermedad tiene varias condiciones asociadas, no es la misma enfermedad para todos los individuos. Hay que tener en cuenta que cada individuo tiene un bagaje genético e inmunológico diferente, y diferentes enfermedades asociadas. No tenemos una píldora mágica que vaya a funcionar para todos los pacientes con Ménière. Para algunos pacientes, algún medicamento funcionará, un medicamento será mejor. Pero para otros habrá otro camino».
El profesor López-Escámez dice que por eso es importante que los pacientes y los profesionales de la salud sepan qué subgrupo de la enfermedad de Ménière tiene un paciente.
«Si tienes la enfermedad de la migraña, debes ser diagnosticado y tratado, pero si estás bajo la categoría autoinmune, o si tienes la enfermedad diagnosticada en los primeros años, hay una alta probabilidad de que tengas una condición genética», dice.
«Los primeros cinco años son los más críticos en cuanto al manejo del paciente. No recomiendo la cirugía en los primeros cinco años. Sé que se hicieron muchas cirugías en los últimos años, pero ahora nos estamos moviendo hacia una medicina más precisa con medicamentos más específicos. La terapia génica no está muy lejos y estará disponible para la próxima generación de pacientes».